ШІ допоміг вченим знайти сполуку, що пригнічує один із видів ракових пухлин у мишей

Вчені за допомогою штучного інтелекту знайшли експериментальну сполуку, яка пригнічувала ріст ракових пухлин підшлункової залози у мишей та продовжувала гризунам життя.

Ефект також виявився сильнішим, коли нову сполуку поєднали з хіміопрепаратом гемцитабіном. Результати дослідження опублікували в журналі Cell Reports, пише MedicalXpress.

Протокова аденокарцинома підшлункової залози (PDAC) – дуже агресивний вид раку. Менш як 13,3% пацієнтів із цим діагнозом живуть протягом 5 років, зокрема, через пізню діагностику, швидке прогресування хвороби та стійкість пухлини до лікування.

Білок GIPC1 (GAIP-interacting protein C terminus 1), рівень якого підвищений при цьому різновиді раку, сприяє росту пухлини та її стійкості до хіміотерапії.

Науковці вже доводили, що пригнічення GIPC1 може сповільнювати ріст пухлин підшлункової залози. Однак цей білок тривалий час вважали складною мішенню для лікарських препаратів через особливості його будови (зокрема PDZ-домену – ділянки, що допомагає взаємодіяти з іншими білками).

За допомогою генеративного штучного інтелекту дослідники з Mayo Clinic у співпраці з індійською компанією Sravathi AI Technology створили близько 39 тисяч потенційних малих молекул, спрямованих проти GIPC1. Найкращою виявилася сполука SAIT-PDZ-5179, яку автори назвали GIPCi.

"За допомогою сучасного комп'ютерного моделювання, машинного навчання та прогнозної аналітики ми виявили селективний і специфічний маломолекулярний інгібітор білка GIPC1 під назвою GIPCi, спрямований на його PDZ-домен", – йдеться в дослідженні.

Вчені також експериментально підтвердили, що інгібітор GIPCi безпосередньо зв'язується з білком GIPC1. Після комп'ютерного відбору сполуку перевірили на клітинах раку підшлункової залози та на тваринних моделях.

Експерименти показали, що GIPCi знижував життєздатність ракових клітин. Дослідники зʼясували, що сполука порушувала роботу кількох сигнальних шляхів, пов'язаних із ростом і виживанням пухлинних клітин.

Перед випробуванням GIPCi на тваринах науковці оцінили його потенційну токсичність. Для цього здоровим мишам вводили сполуку в дозі 10 мг/кг двічі на тиждень протягом трьох тижнів. Дослідники не виявили помітних змін маси тіла чи ознак токсичного ураження серця, нирок, печінки, легень або селезінки гризунів.

Та під час окремого дослідження на щурах найвища одноразова доза речовини – 25 мг/кг – виявилася токсичною. Одразу після введення загинули 4 з 6 тварин. При дозах 5, 10 і 15 мг/кг смертей не зафіксували.

Зрештою, сполуку GIPCi перевірили на кількох моделях раку підшлункової залози у мишей. В одній із моделей піддослідних тварин розділили на 4 групи:

• контрольну групу;
• тих, хто отримував низьку дозу гемцитабіну;
• тих, хто отримував GIPCi;
• і тих, хто отримував обидва препарати разом.

У мишей, які отримували лише гемцитабін, об'єм і маса пухлин зменшилися, однак різниця порівняно з контрольною групою не була статистично значущою. Автори пов'язують це з низькою дозою хіміопрепарату, яку використали в експерименті.

Натомість у тварин, які отримували GIPCi, об'єм і маса пухлин були значно меншими порівняно з контрольною групою. Найвиразніший ефект спостерігали при поєднанні GIPCi з гемцитабіном.

Сполука також подовжувала життя тварин. Для оцінки цього показника дослідники аналізували так звану "медіану виживання" – час, протягом якого половина тварин у групі залишаються живими.

У контрольній групі ця медіана становила 28 днів, а в групі, яка отримувала лише гемцитабін, – 30 днів. Проте серед мишей, які отримували GIPCi, показник зріс до 43 днів, а серед тих, кому давали GIPCi у поєднанні з низькою дозою гемцитабіну – аж 46 днів.

Схожі результати отримали на іншій моделі – мишах із пухлинами, створеними з людських клітин протокової аденокарциноми підшлункової залози.

Сполука GIPCi і тут значно зменшувала пухлини, а найвиразніший ефект спостерігали при її поєднанні з гемцитабіном. У контрольній групі медіана виживання становила 32 дні, серед мишей, які отримували GIPCi, – 48 днів, а при комбінованому лікуванні – аж 54 дні.

Водночас додавання гемцитабіну посилювало дію GIPCi не в усіх експериментах. В окремій моделі сполука також значно зменшувала об'єм і масу пухлин, однак поєднання з гемцитабіном не дало додаткової користі.

Дослідники також вивчали зміни всередині пухлин після застосування GIPCi. В одній із моделей після лікування в пухлинах збільшувалася кількість CD4+ і CD8+ Т-клітин (клітин, які беруть участь в імунній відповіді на пухлини). При поєднанні GIPCi з гемцитабіном їх було ще більше.

Аналіз активності генів також виявив зміни у процесах, пов'язаних з імунною відповіддю, ростом пухлини та її мікрооточенням. Водночас автори зафіксували ознаки як посилення, так і пригнічення імунної активності.

Зауважимо, що GIPCi поки перевірили лише в доклінічних дослідженнях, на клітинах і тваринних моделях. Досліджень за участі людей не проводили, тому наразі невідомо, чи буде сполука ефективною для пацієнтів.

При цьому автори вважають, що результати демонструють потенціал штучного інтелекту в пошуку препаратів проти раку та потенційно можуть застосовуватися для лікування раку після подальших досліджень.

"GIPCi демонструє значний потенціал для подальшого клінічного застосування як самостійно, так і в поєднанні з наявними схемами хіміотерапії при PDAC.

Крім того, оскільки GIPC1 бере участь у розвитку інших видів раку, зокрема раку молочної залози та яєчників, GIPCi потенційно може мати ширше застосування в онкології", – підсумовують вчені.