"Джина випустили з пляшки": як вчені наблизилися до діагностики хвороби Альцгеймера за аналізом крові

Вчені очікують, що за кілька років за допомогою аналізу крові лікарі зможуть передбачати ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Це буде так само доступно, як перевірити рівень холестерину.

Як науковці шукали "ключ" до хвороби Альцгеймера та які прогнози на майбутнє – розповіли в огляді від Nature.

Від хвороби Альцгеймера, яка є нейродегенеративною та супроводжується втратою розумових здібностей, страждають понад 55 мільйонів людей у всьому світі.

Останнім часом вчені зробили два важливі прориви: створили ліки, які можуть сповільнити розвиток хвороби, якщо її виявити на ранній стадії, та розробили високоточні біомаркери хвороби.

Біомаркери – це загальний термін для будь-якої біологічної молекули, знайденої в крові або тканині, яка може вказувати на стан здоров'я людини. Завдяки ранній діагностиці відкривається можливість до нових підходів до лікування, яке може затримати або навіть запобігти хворобі Альцгеймера.

Хвороба Альцгеймера "зсередини"

На хворобу Альцгеймера припадає дві третини усіх випадків деменції. Мозок таких людей має три основні характеристики:

• там, де тканина деградувала, є прогалини;
• тканина усіяна бляшками – вузлами липких білків бета-амілоїду, оточеними імунними клітинами;
• тканина пронизана тягучими клубками, утвореними з тау-білків.

Завдяки розробці біомаркерів як для амілоїду, так і для тау-білків, вчені змогли з'ясувати загальну послідовність розвитку патології.

Спочатку розвиваються бляшки, потім клубки тау-білків, і лише згодом виникають симптоми. Вираженість симптомів залежить від ступеня утворення клубків тау-білків. Цей процес настільки повільний, що симптоми починаються лише через 10-20 років.

Біомаркери хвороби Альцгеймера можна знайти у кількох місцях: у головному мозку, спинномозковій рідині та крові.

Кілька років тому сканування головного мозку за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), яка дозволяє візуалізувати бляшки, було золотим стандартом для діагностики.

У 2004 році стало доступним сканування мозку за допомогою амілоїдної ПЕТ. Дослідники змогли використати його для вивчення ефектів антитіл – адуканумаб, які мали на меті придушити амілоїд. Це стало першим доказом того, що бляшки можна видалити. Однак згодом виявилося, що адуканумаб може бути небезпечним.

Потім вчені розробили та протестували безпечніші антиамілоїдні антитіла. Деякі з них показали, що видалення бляшок на ранній стадії може значно сповільнити прогресування хвороби.

У середині 2010-х років впровадили інший тип ПЕТ-сканування – з візуалізацією тау-білків.

Завдяки цим двом варіантам сканування мозку кількість і розташування обох типів патології Альцгеймера – бляшок і клубків – тепер можна відстежувати у часі.

Майбутнє діагностики

У недалекому майбутньому, замість того, щоб досліджувати мозок за допомогою ПЕТ, лікарі зможуть перевіряти спинномозкову рідину на наявність двох сигнальних фрагментів амілоїдного білка (Aβ40 і Aβ42), а також різних тау-білків.

Наразі ці маркери майже такі ж точні, як і при використанні ПЕТ-сканування. У 2022 році Управління продовольства і медикаментів США включило їх до рекомендацій щодо діагностики.

Однак моніторинг спинномозкової рідини також має обмеження. Її отримують під час пункції – процедури, яка повинна виконуватися спеціалізованими фахівцями.

Тому науковці прагнули розробити аналізи крові, які б визначали ті самі білкові біомаркери, що й аналізи спинномозкової рідини.

Білки-біомаркери у 5 літрах крові організму в 40 разів більш розбавлені, ніж у 125 мілілітрах спинномозкової рідини. Крім того, кров переповнена білками з усіх частин тіла – не лише головного і спинного мізків. Ба більше, амілоїд виробляється клітинами багатьох органів, що ускладнює інтерпретацію його вимірювань.

Вчені розробили два типи методів виявлення. Один використовує антитіла, які прилипають до амілоїду і тау, інший покладається на мас-спектрометрію – метод ідентифікації та кількісного визначення молекул у складній суміші.

Протягом останнього десятиліття чутливість обох підходів покращилася настільки, що тести на біомаркери стабільно дають точні результати. У середині 2010-х років з'явився перший точний плазмовий біомаркерний тест на два амілоїдні білки з використанням мас-спектрометрії. Кількома роками пізніше розробили плазмові біомаркери на основі тау.

Далі дослідники продовжували шукати інші варіанти білків хвороби Альцгеймера, які могли б забезпечити ще більш точні біомаркери, зокрема певні форми тау-білків.

Однією з основних функцій тау є стабілізація внутрішньої частини нейронів, що допомагає формувати каркаси, які називаються мікротрубочками.

З прогресуванням хвороби Альцгеймера тау-білки стають дедалі менш розчинними та випадають з мікротрубочок. Вони також стають більш липкими, збиваючись у фібрили.

Зміни в хімії молекули тау роблять її більш розчинною: вона стає всипаною фосфатними групами. Точне розташування цих фосфатних груп на білку має біологічне значення, тому виявилися корисними біомаркерами.

Біомаркер p-tau181, який зараз використовується для діагностики у спинномозковій рідині, має фосфатні групи у 181 положенні.

У 2019 році вчені проаналізували варіант під назвою p-tau217 у понад 1400 збережених зразках плазми крові людей з деменцією та без неї. Він виявився точним майже на 100%. Результати повторного дослідження підтвердили це. Деякі вчені використовують його у клінічних випробуваннях навіть без супутнього біомаркера амілоїду.

Наступні дослідження показали, що p-tau217 пов'язаний не лише з клубочками тау, але й з амілоїдними бляшками. Вчені побачили, що амілоїдні бляшки спричиняють зміну способу фосфорилювання тау, і що ці зміни починаються задовго до того, як у мозку з'являються видимі клубки тау. Це відкриття сприяло розвитку терапії, спрямованої на зменшення вироблення тау.

"Розробка p-tau217 для діагностики хвороби Альцгеймера наблизила нас до попереднього золотого стандарту ПЕТ. Але нам потрібен цілий ряд біомаркерів крові, які допоможуть відстежувати клінічний перебіг хвороби, а також розповість, що відбувається в мозку, коли ми намагаємося впливати на різні аспекти захворювання, наприклад, на запалення", – зазначив невролог з Університету Вашингтона в Сент-Луїсі Рендалл Бейтман.

Вчені зацікавлені в частині молекули тау, яка закріплює її в клубках. Минулого року команда Бейтмана розробила тест для цієї ділянки та показала, що її наявність корелює з клубочками й тяжкістю симптомів. Зараз дослідники розробляють аналіз крові на його основі.

Чи є інші біомаркери хвороби Альцгеймера?

Інші біомаркери допомагають вченим відстежувати подальші аспекти патології Альцгеймера. Це може допомогти визначити стадію хвороби або надати інші клінічні дані.

Одним з таких біомаркерів є білок, який допомагає підтримувати структуру гліальних клітин, що забезпечують підтримку нейронів. Протягом хвороби рівень гліального фібрилярного кислого білка (GFAP) підвищується. Його вимірювання може передбачити майбутнє зниження когнітивних функцій при всіх типах деменції.

Інший білок, який може вказувати на швидкість зниження когнітивних функцій, – це легкий ланцюг нейрофіламентів (NfL). Він сигналізує про те, що нейрони руйнуються, а його рівень прогнозує інтенсивність нейродегенерації.

Прискорення досліджень

Дешеві та швидкі біомаркери крові змінили хід клінічних досліджень хвороби Альцгеймера.

Випробування двох з трьох схвалених препаратів від хвороби використовують біомаркери крові для відбору учасників і моніторингу хвороби. Обидва препарати є антиамілоїдними антитілами: леканемаб був схвалений у США, Японії та Китаї, а донанемаб – у США.

Біомаркери крові відіграватимуть важливу роль у нових випробуваннях цих та інших препаратів, які виводять амілоїд. Вони дозволятимуть дослідникам набирати пацієнтів, які не мають жодних симптомів. Це дасть найбільші шанси зупинити розвиток хвороби.

Аналізи крові стануть серйозною підтримкою для лікарів. Зокрема, у Швеції фахівці, які отримали результати аналізів крові, підвищили точність своїх діагнозів більш ніж на 90%.

"Джина випустили з пляшки. Ми досягли переломного моменту – хвороба Альцгеймера є біологічним процесом, який можна діагностувати й лікувати", – наголосив невролог Джонатан Шотт з Університетського коледжу Лондона.

Важливо! Цей матеріал ґрунтується на останніх та актуальних наукових дослідженнях, носить виключно інформаційно-довідковий характер і не може бути основою для встановлення медичного діагнозу. Щоб встановити діагноз, обов'язково зверніться до лікаря!